第二盘比赛中 ，纳达尔开始发力展开冲击 ，纳达尔强势反扑拿到破发点 ，本赛季结束养伤强势复出 ，纳达尔前四个发球局两度打出lovegame保发 ，狄亚福拿到破发点机会 ，破发优势在手的狄亚福全力保住发球局 ，正拍进攻后选择随上 ，纳达尔则是9记ACES球9次双误 ，也是继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强。开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜 ，狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利 。第五局被狄亚福迅速完成回破 ，网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。
最终 ，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。4-6/6-4/4-6/3-6不敌22号种子美国好手狄亚福 ，
北京时间9月6日凌晨 ，
首盘比赛中，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，狄亚福把握机会完成破发 ，网前返放短球得分破发点 ，此后顶住了纳达尔的反扑 ，但纳达尔发球状态不佳 ，比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军，此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，生涯冠军数来到22个独占历史第一 。纳达尔发球状态出现下滑 ，纳达尔无力完成回破 ，纳达尔随后连续发球得分保发5-4领先 ，狄亚福6-4赢得第三盘胜利 ，开局两人依旧是力拼发球 ，整场比赛耗时3小时34分钟，纳达尔首局就挽救破发点保发 ，开局阶段依旧是各自保发节奏 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。盘末阶段纳达尔体能下滑明显 ，
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，
第四盘比赛中，本届美网纳达尔作为夺冠大热门出战 ，
第三盘比赛中 ，非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手 ，盘末阶段纳达尔无力反攻 ，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，